ASCOT-BPLA试验的启示

  ，氨氯地平（需要时加用培哚普利）与阿替洛尔（需要时加用苄氟噻嗪）预防心血管事件比较研究

  ASCOT-BPLA试验是一项多中心、随机对照、前瞻性临床研究，研究对象是年龄在40–79岁之间伴有3项其它心血管危险因素的高血压患者，目的是比较氨氯地平联合培哚普利的方案与阿替洛尔联合苄氟噻嗪长期降压治疗预防非致死性心肌梗死和致死性冠心病事件的疗效。试验共选取了19 257例高血压患者，氨氯地平为基础治疗组9639例患者，阿替洛尔为基础治疗组9618例患者。入选时间为1998年2月到2000年5月之间，平均随访5.5年，共收集到18 965名患者完整的终点信息（99%）。

  采用开放治疗、盲法终点评估的设计（PROBE设计）。合乎条件的患者被随机分组，以氨氯地平为基础的治疗组患者在服用氨氯地平5-10 mg的基础上，按血压达标的需求加用培哚普利4-8 mg（n=9639），以阿替洛尔为基础治疗组在服用阿替洛尔50-100 mg的基础上，按血压达标的需求加用苄氟噻嗪1.25-2.5 mg及钾盐(n=9618)。在随机分组后6周、3个月、6个月及其后每6个月随访一次，根据血压是否达标进行抗高血压药物剂量加量直至达到目标血压（糖尿病患者为140/90 mmHg，非糖尿病患者为130/80 mmHg）。每年进行一次空腹血糖、血脂测定及尿常规分析。

  包括全因死亡，所有卒中，一级终点排除静息性心肌梗死，所有冠脉事件，所有心血管事件和血运重建术，心血管死亡，致死和非致死性心衰等。

  静息性心肌梗死，不稳定型心绞痛，慢性稳定型心绞痛，外周动脉疾病，危及到生命的心律失常，新发糖尿病，肾功能损害进展，及特定亚组的主要终点和总心血管事件和介入等。

  此外，还对其它两项联合终点进行了事后分析。一个是心血管死亡，非致死性心肌梗死和卒中的联合终点，主要是为了利于与其它重要的高血压试验比较。另一指标是主要终点加冠脉血运重建联合终点，主要是由于在ASCOT试验的主要指标确定以来，介入治疗已慢慢的变多的被应用于冠心病患者心肌梗死的预防。

  年龄在40-~79岁的高血压合并至少3项其它心血管危险因素的患者，经治疗的高血压患者要求收缩压大于140 mmHg和/或舒张压大于90 mmHg，未经治疗的高血压患者则要求收缩压大于160 mmHg和/或舒张压大于100 mmHg。心血管危险因素包括：左室肥厚（心电图或超声心动图检测）、心电图检测的其它特定异常、2型糖尿病、外周动脉疾病、卒中或短暂脑缺血发作病史、男性，年龄超过55岁、微量白蛋白尿或蛋白尿、吸烟、总胆固醇/HDL-C之比≥6、早发冠心病家族史等。

  有既往心梗病史、正在治疗的心绞痛、3个月内的脑血管事件、空腹血糖升高＞4.5 mmol/L、心衰、未控制的心律失常，或常规筛查中发现的其它血液及生化异常。

  两组患者的基线临床特征无显著差别，男性（77%）白人（95％）为主，平均岁数63岁，平均体格指数（BMI）29 kg/m2，平均总胆固醇5.9 mmol/L，平均基线%的患者已接受降压治疗，36%的患者接受≥2种降压药物的治疗。

  数据为均数（SD）或数量（％）。*数据源于研究者，心电图（ECG），及血糖浓度。

  2004年10月，ASCOT-BPLA数据安全监察委员会根据阿替洛尔为基础治疗组比氨氯地平为基础治疗组已有显著较高的心血管病死亡率和总死亡率的结果，建议试验提前中止。ASCOT-BPLA专家指导委员会采纳了该建议，尽管主要终点事件数量只有903例，尚未能达到统计学显著性差异，试验于2004年12月中止对照治疗，2005年6月结束了整个试验的随访。

  与阿替洛尔治疗组相比，氨氯地平治疗组一级终点事件非致死性心肌梗死（包括无症状心肌梗死）和致死性冠心病减少10%(RR=0.90，95％C1 0.79-1.02，P=0.105)，尽管这种差异未达到统计学意义。

  氨氯地平组所有二级终点事件（致死和非致死性心力衰竭除外）与阿替洛尔组相比都明显降低，差异有显著性意义。包括非致死性心肌梗死（除外无症状心肌梗死）和致死性心肌梗死减少13%，总冠心病事件减少13%，总心血管事件和血运重建减少16%，全因死亡减少11%，心血管死亡减少24%，致死性和非致死性卒中减少23%。全因死亡的差异主要是由心血管死亡的明显降低引起，而非心血管死亡两组并无显著性差异（氨氯地平治疗组阿替洛尔治疗组分别为475 vs 478例死亡）。

  氨氯地平组患者不稳定心绞痛（32%），外周血管病（35%），新发糖尿病（30%）及肾功能损害（15%）等发生率均显著降低，差异具有非常明显性意义。在总心血管事件和血运重建终点上显示氨氯地平组占优的结果在预先设定的各亚组间没有差异。

  事后分析确定的心血管死亡、心肌梗死和卒中联合终点事件，氨氯地平组较阿替洛尔组减少16%，主要终点与冠脉血运重建联合终点减少14%。有25%（4760/19257）的患者因不良事件终止治疗，两治疗组间没有显著性差异。

  因严重不良事件而退出试验的受试者比例氨氯地平治疗组明显少于阿替洛尔治疗组（2%[162/9639] vs 3%[254/9618]，P0.0001）。在一个治疗组出现频率大于5%，及组间发生比例超过1%的不良事件如下表所示。

  ASCOT-BPLA研究是目前唯一公布的高血压联合治疗方案之间比较的临床试验。研究主要结果为，CCB+ACEI联合治疗组与对照组相比，血压逐步降低2.7/1.9 mmHg，主要终点非致死性心梗及致死性冠心病危险降低10%。在相关的次要终点中，全部冠脉事件发生率降低13%，致死及非致死性卒中发生率降低23%，总的心血管事件及血运重建率降低23%，全因死亡率降低11%，心血管病死亡率降低24%。而事先设立的三级终点中，新发糖尿病发生率降低30%，新发肾功能损害发生率降低15%，外周血管病发生率减少35%，不稳定型心绞痛发生率降低32%。在预先设计的15个终点中有10个终点达到显著性差异。

  ASCOT-BPLA研究首次证明了一种优化的组合方案在长期高血压治疗中的益处。CCB 联合ACEI 治疗在降压机制上体现了血流动力学上的互补——既从压力负荷改善血压，又从容量负荷的角度协同使血压下降;从抗动脉硬化的角度来看，2种药物相互协同，还可以协同共同改善代谢的异常。一种优化的联合治疗方案不但可以更好地降低血压而且有利于血压达标，并对器官的保护具备极其重大作用。该研究的最大贡献在于为临床高血压的治疗提供了优化联合治疗的组合方案，从而为高血压合理的联合治疗提供了新证据。

  著名心血管专家，汉密尔顿McMaster大学的Salim Yusuf教授认为这个ASCOT-BPLA试验具有2个局限性。首先，ASCOT研究的主要终点事件未达到目标，即非致死性心肌梗死和致死性冠心病的发病率没有降低，从理论上讲，不如其他终点事件降低的显著。

  其次，研究结束的时间偏早，只是使二级终点出现了统计学差别。所以这些研究结果可能是真实的，但是也可能夸大了研究结果。他还指出，组间治疗结果的差异可能与早期血压的不同有关，也可能和其他因素有关。

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